Внимание: необъяснимая кровоточивость! Как не пропустить болезнь Виллебранда?

0 9


			Внимание: необъяснимая кровоточивость! Как не пропустить болезнь Виллебранда?
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Внимание: необъяснимая кровоточивость! Как не пропустить болезнь Виллебранда?

В хирургии, травматологии, акушерстве, реаниматологии иногда возникают опасные ситуации, когда у пациента вдруг начинается сильное кровотечение, которое совершенно не поддается остановке традиционными способами. Или появляется небольшая кровоточивость, которая не прекращается неделями, приводя к тяжелой анемии. 

 

Следует помнить, что в таких случаях причиной может быть врожденная патология системы свертывания крови, связанная с дефицитом фактора Виллебранда. Заболевание не такое уж редкое, встречается приблизительно у одного человека из 100.  К сожалению, осведомленность и врачей первичного звена, и узких специалистов о болезни Виллебранда недостаточна. Диагностика сложна по причине широкой вариабельности клинических и лабораторных показателей, из-за чего патологию даже называют «медицинским хамелеоном».

 


			Внимание: необъяснимая кровоточивость! Как не пропустить болезнь Виллебранда?
Екатерина Кабаева, доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук.О том, как заподозрить болезнь Виллебранда, куда направить пациента для постановки диагноза, как определить тактику лечения и профилактики кровотечений, «Медвестнику» рассказала доцент кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук Екатерина Кабаева.

 

Фактор Виллебранда и его роль в системе гемостаза

 

Фактор Виллебранда (vWF) представляет собой сложный белок, который в организме синтезируется только двумя типами клеток: эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Зрелый vWF выделяется непосредственно в плазму крови либо хранится в тельцах Вайбеля — Паладе эндотелиальных клеток и в альфа-гранулах тромбоцитов. Белковый мономер vWF состоит из 2 050 аминокислотных остатков. Мономеры собираются в димеры и мультимеры, которые могут быть очень крупными, их размер контролируется металлопротеиназой ADAMTS-13.

 

Екатерина Кабаева:

 

В системе гемостаза vWF задействован в двух важных процессах. Во-первых, он является белком-носителем фактора свертывания VIII (FVIII). Во-вторых, при повреждении сосудистой стенки vWF обеспечивает связывание тромбоцитов друг с другом и с сосудистой стенкой, что приводит к остановке кровотечения в области раны.

 

При недостатке vWF  не запускается каскадный процесс свертывания крови, не происходит первичного тромбоцитарного гемостаза, и кровотечение долго не останавливается. При высоких уровнях vWF и FVIII, наоборот, повышается свертываемость крови и возникает риск артериальных и венозных тромбозов.

 

Екатерина Кабаева:

 

Помимо этого vWF является модулятором VEGF-зависимого ангиогенеза, его дефицит может быть причиной нарушения сосудистой плотности и ангиодисплазии. Это имеет значение для развития и нормального функционирования плаценты у беременных. Описано также участие vWF в клеточной пролиферации, метастазировании опухолевых клеток.

 

Причина болезни — генетическая мутация

 

Болезнь Виллебранда получила свое название по имени финского врача, который в 1926 году опубликовал сообщение о 13-летней девочке, умершей от кровотечения во время менструального цикла. Четыре ее сестры умерли от кровотечений в возрасте от 2 до 4 лет. Спустя десятилетия был открыт белок (vWF), дефицитом которого обусловлена болезнь, а позже ген, отвечающий за синтез этого белка.

 

Екатерина Кабаева:

 

Ген vWF расположен на коротком плече 12-й хромосомы, в настоящее время описано порядка 100 его мутаций. Патогенез болезни Виллебранда обусловлен нарушением синтеза vWF и его дефицитом. Выделяют три типа: 1-й — частичный количественный дефект; 2-й — качественный дефект (четыре подтипа), 3-й — глубокий дефицит или полное отсутствие vWF. Для установления подтипов используются различные тесты, в т. ч. мультимерный анализ vWF.

 

Наследование болезни происходит по аутосомно-доминантному типу, то есть больной ребенок рождается у больных родителей, если они гомозиготны, с вероятностью 100 %, если гетерозиготны — 75 %. Вероятность рождения больного ребенка у здоровых родителей — 0 %. Для некоторых подтипов 2-го типа характерно аутосомно-рецессивное наследование, когда вероятность рождения больного ребенка у здоровых гетерозиготных родителей составляет 25 %.

 

Распространенность

 

Екатерина Кабаева:

 

В Беларуси стоят на диспансерном учете всего 203 пациента с болезнью Виллебранда. Данные собираются в Минском клиническом консультативно-диагностическом центре, где ведется регистр всех коагулопатий. Выявляемость во многом зависит от осведомленности врачей, а также от применяемых методов скрининга. У абсолютного большинства пациентов болезнь протекает в легкой или бессимптомной форме. Частота форм с тяжелыми геморрагическими проявлениями составляет 1:20000.

 

Частота встречаемости болезни Виллебранда в популяции примерно 1 %, и с учетом населения страны таких пациентов может быть до 95 тысяч. Болезнь чаще выявляется у женщин, что обусловлено особенностями физиологии (месячные, беременность, роды).

 

Клинические  проявления

 

Основным проявлением болезни Виллебранда является геморрагический синдром: микроциркуляторный (1-й, 2-й тип), смешанный (тяжелый 1-й, 3-й тип), гематомный (тяжелый 2-й тип).

 

Екатерина Кабаева:

 

У детей с раннего детства отмечается повышенная кровоточивость при травмах, порезах, носовые кровотечения, кровоточивость десен, частое появление синяков на теле. У девочек тяжелые обильные месячные. Характерный признак — кровотечение после удаления зуба, которое не останавливается сутки и больше. У некоторых пациентов с легкими формами первым эпизодом может стать хирургическое вмешательство, которое осложняется кровотечением, требующим переливания крови. У женщин болезнь впервые может проявиться во время беременности (самопроизвольное прерывание, послеродовые кровотечения). 

 

Все типы болезни Виллебранда в разной степени сопровождаются ангиодисплазиями, особенно 2-й и 3-й тип. У 20 % может быть острая и хроническая потеря крови в ЖКТ, многим требуется постоянное переливание крови.

 

Меноррагии — высокоспецифичный  признак болезни Виллебранда

 

До 90 % женщин с болезнью Виллебранда страдают тяжелыми меноррагиями.

 

Екатерина Кабаева:

 

Если женщина жалуется на обильные менструальные кровотечения на протяжении нескольких последовательных циклов, то гинеколог должен насторожиться в отношении болезни Виллебранда. Примерно у 15–20 % пациенток с такой жалобой при дальнейшем обследовании лабораторно подтверждается болезнь Виллебранда.

 

Объективным показателем меноррагии является общая менструальная кровопотеря более 80 мл. Ориентироваться следует на 3 признака: низкий уровень ферритина либо гемоглобина в крови, сгустки более 2,5 см в диаметре, необходимость менять прокладку или тампон чаще, чем через час.

 

По данным CDC (Центров по контролю и профилактике заболеваний США), у половины женщин с болезнью Виллебранда встречаются геморрагические кисты яичников, у 30 % эндометриоз. Гистерэктомию (удаление матки) приходится выполнять 26 % таких пациенток.

 

Екатерина Кабаева:

 

К сожалению, гинекологи почему-то не направляют женщин с меноррагиями на дополнительное исследование системы гемостаза, а если направляют, то исследование ограничивается лишь рутинными тестами.

 

Проблема касается не только нашей страны. Так, по данным опросов, проведенных в США, только 17 % гинекологов назначают рутинные тесты для оценки системы гемостаза у женщин и лишь 4 % осведомлены о необходимости рассматривать болезнь Виллебранда в качестве причины меноррагии.

 

Постановка диагноза

 

При подозрении на болезнь Виллебранда первоначально следует определить: число тромбоцитов, время кровотечения, протромбиновое время, АЧТВ, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ). При отклонении показателей от нормы пациента следует направить к гематологу для подтверждения или исключения диагноза и определения дальнейшей тактики.

 

При верификации диагноза выполняются специфические коагулологические исследования, в частности определяется активность vWF, антиген vWF, FVIII, соотношение vWF:RСo/vWF:Ag, в неясных случаях анализ мультимеров vWF.

 

Екатерина Кабаева:

 

Большинство международных протоколов приводит нормальный диапазон активно- сти vWF 0,5–1,5 МЕ (50–150 %). В соответствии с рекомендациями Британского комитета по стандартам в гематологии и Американского общества гематологов, болезнь Виллебранда определяется при снижении активности vWF менее 0,3 МЕ (30 %). Варианты с наличием клинических геморрагических проявлений и снижением vWF от 50 % до 30 % (0,5–0,3 МЕ) расцениваются не как болезнь Виллебранда, а как нарушение первичного гемостаза со снижением vWF.

 

Заметная нормальная вариабельность vWF (50–150 %) обусловлена влиянием различных причин: стресс, физические нагрузки, пожилой возраст, воспалительные заболевания, патология печени, почек, щитовидной железы, онкопатология, прием гормонов, оральных контрацептивов. Значительно варьирует vWF в фазе менструального цикла и во время беременности.

 

Екатерина Кабаева:

 

Поэтому при верификации диагноза обязательно берутся образцы крови в разные периоды и при различных обстоятельствах. Особенно это важно при диагностике легких форм заболевания. Еще один важный момент, который следует учитывать, — группа крови пациента. У лиц с I (0) группой крови уровень vWF в норме снижен примерно на 30 % по сравнению  с другими группами, особенно IV (AB).

 

Так, референсный диапазон нормы активности vWF при первой группе 48–200 %, четвертой — 60–120 %. Игнорирование этой информации может привести к гипердиагностике болезни Виллебранда у здоровых людей с I (0) группой крови и невыявлению болезни у лиц с IV (AB) группой.

 

В Беларуси тесты на определение уровней vWF и FVIII проводятся на региональном уровне — в гематологических отделениях областных больниц, в Минске — детям в РНПЦ ДОГИ, взрослым — в Минском НПЦ ХТиГ, а также в Минском ККДЦ. Анализ выполняется на основе венозной крови.

 

Лечение геморрагического синдрома  и остановка кровотечения

 

Показаниями для лекарственной терапии при болезни Виллебранда являются: спонтанные кровотечения; рецидивирующие кровотечения, снижающие качество жизни; подготовка пациентов к хирургическим вмешательствам; ведение пациенток при беременности и родах. 

 

Основные лекарственные средства: десмопрессин (в виде спрея и для подкожного введения), транексамовая кислота (перорально или внутривенно). Для профилактики и остановки кровотечений при тяжелых формах — заместительная терапия концентратами vWF/FVIII.

 

При носовых кровотече-ниях применяется местное сдавливание, лед, тампонада, прижигание, выявление местной причины, особенно в детском и подростковом возрасте, местная терапия тромбином, интраназально десмопрессин, внутривенно концентрат FVIII.

 

Екатерина Кабаева:

 

Десмопрессин в виде спрея очень удобен для остановки носовых кровотечений, однако он не показан детям до 3 лет. Кроме того, важно знать, что он применяется в течение не более 5 дней, а лучше не более 3 дней. Это связано с тем, что препарат способствует выбросу vWF из депо, за 3–5 дней оно полностью опустошается, и дальнейшее применение препарата не имеет смысла.

 

Если нужно остановить сильное носовое и другие кровотечения: транексамовая кислота перорально 25 мг/кг или внутривенно 10 мг/кг 3–4 раза в сутки 7–10 дней, полоскание полости рта 10 мл 5 % раствором 4 раза в сутки (можно пить), но этот препарат противопоказан при гематурии и тромбофилии. Концентрат vWF 20–50 МЕ на 1 кг веса 1 раз в сутки.

 

Екатерина Кабаева:

 

В экстренных ситуациях, когда пациент поступает по скорой с сильным кровотечением, его анамнез неизвестен, диагноз болезни Виллебранда установлен ранее не был, но на самом деле у него болезнь имеется, то остановить кровотечение традиционными способами очень сложно.

 

При попытках остановить плазмой потребуется как минимум 3–4 литра, бывало, переливали 10 и больше литров за несколько дней. Криопреципитат как источник vWF и FVIII тоже потребуется в большом количестве — 20–30 доз. Если же в такой ситуации сразу вводится концентрат vWF/FVIII, то достаточно всего 2–3 флакона препарата (2 000–3 000 МЕ) для остановки кровотечения.

 

Меноррагии: препараты железа перорально, комбинированный пероральный контрацептив или его аналог, транексамовая кислота 1 г 3 раза в день во время менструации или  4 раза в день за сутки до начала менструации. Десмопрессин интраназально или подкожно на 1-й и 3-й день менструации. В тяжелых случаях — удаление эндометрия или гистерэктомия.

 

Подготовка пациентов к хирургическому вмешательству. При легких формах 1-го и 2-го типа — транексамовая кислота 4 г/сутки со дня, предшествующего хирургической операции, в течение 7 дней. Десмопрессин 0,3 мг/кг один раз при небольшой операции, ежедневно при серьезном хирургическом вмешательстве. Ограничение приема жидкости и контроль за электролитами.

 

При среднетяжелых и тяжелых формах 1, 2, 3-го типов — концентрат vWF/FVIII 2 раза в день до заживления раны. Максимально 50 МЕ/кг массы тела, затем 25. Для типа 2В — трансфузия тромбоцитов во время и после операции. Транексамовая кислота при вмешательствах на слизистой. Во всех случаях — корректировка частоты введения и дозы препаратов в соответствии с результатами лабораторных тестов.

 

Ведение беременности и родов

 

Екатерина Кабаева:

 

Дефицит vWF нарушает формирование плаценты и ее функционирование. Без грамотной тактики ведения пациентки с болезнью Виллебранда у 33 % беременность спонтанно прерывается в первом триместре. Риск послеродовых кровотечений составляет 37 %.

 

Характерные жалобы, отклонение коагулограммы от нормы, невынашивание беременности в анамнезе, наличие семейного анамнеза позволяют заподозрить болезнь Виллебранда и направить беременную на консультацию к гематологу. Основная сложность состоит в том, что в норме vWF в процессе беременности повышается, иногда в 3 и более раз, что может привести к ошибкам при оценке показателя.   

 

При установленном диагнозе необходимо наблюдение гематолога с определением уровней vWF и FVIII, особенно в течение 1-го и 3-го триместров. В зависимости от степени дефицита vWF ведется беременность и определяется тактика родов. При необходимости назначается профилактическое лечение — заместительная терапия препаратом, содержащим vWF и FVIII. Проводится контроль уровней vWF и FVIII после родов.

 

Екатерина Кабаева:

 

Если к концу беременности показатель vWF нормализуется (выше 50 %), то геморрагическая поддержка во время родов может не потребоваться. Однако следует помнить, что сразу после родов уровни vWF/FVIII могут резко упасть в течение 6 часов, увеличив риск послеродового кровотечения. Поэтому пациенток следует обязательно наблюдать в течение нескольких дней из-за риска послеродового кровотечения, иногда такой риск сохраняется до месяца.

 

При тяжелых формах болезни Виллебранда с глубоким дефицитом vWF при наличии геморрагического синдрома показана профилактика кровотечений путем введения концентрата vWF в дозе 20–50 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю. При родах он назначается в начале схваток и далее в течение 7 дней, в тяжелых случаях до 35 дней. Транексамовая кислота 4 г в сутки. В процессе родов нельзя использовать вакуум-экстрактор, щипцы, скальповые электроды. Новорожденному перорально вводится витамин К.

 

Мультидисциплинарный  подход

 

Екатерина Кабаева:

 

Выявление пациентов с болезнью Виллебранда зависит от осведомленности врачей, а успех лечения — от грамотных действий, мультидисциплинарного наблюдения (гематолог, гинеколог, хирург, оториноларинголог и др.), сложного лабораторного обеспечения.

 

Напоминаю, что на нашей кафедре клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО регулярно проходят курсы повышения квалификации по гемостазу, ДВС-синдрому, гемофилиям, болезни Виллебранда для анестезиологов-реаниматологов, гематологов-трансфузиологов, хирургов и других специалистов. Обучаем, как заподозрить, провести дифференциальную диагностику, вести таких пациентов.

 

Екатерина Кабаева также анонсировала открытие кабинета гемостаза и наследственных коагулопатий на базе Минского НПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии. Сюда будут направляться для консультаций пациенты с различными патологиями свертывающей системы крови, в т. ч. для дифференциальной диагностики в неясных случаях. Консультировать пациентов будут сотрудники кафедры клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, а также врачи-гематологи-трансфузиологи центра.

 

Источник: medvestnik.by

Оставьте ответ

Ваш электронный адрес не будет опубликован.