Стратегии предупреждения рака шейки матки

0 8


			Стратегии предупреждения рака шейки матки
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Стратегии предупреждения рака шейки матки

Профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова, доктор мед. наук Галина Минкина в рамках 16-го Международного конгресса по репродуктивной медицине поделилась данными исследований, подтверждающих эффективность вакцинации против ВПЧ, в т. ч.  в профилактике рецидивов предраковых заболеваний шейки матки.

 

Эксцизия ШМ: риски нарастают

 

В широком спектре ВПЧ-ассоциированной патологии наибольшую медико-социальную значимость имеет рак шейки матки (РШМ). Но значительная заболеваемость и экономические траты связаны также с предраковой патологией — цервикальными дисплазиями (CIN).

 

Ежегодно в мире регистрируется более полумиллиона новых случаев РШМ и по приблизительным оценкам более 40 миллионов цервикальных дисплазий.

 

Галина Минкина:

 

Для лечения предраковых цервикальных поражений выполняют эксцизию шейки матки (ШМ), часто конусовидную, когда иссекается и часть цервикального канала. Конизация ШМ может привести к ее укорочению, уменьшению в объеме и нарушить ее забирательную функцию при планировании беременности. Средний возраст пациенток, которые подвергаются лечению  CIN 2/3, — 30 лет, что сегодня нередко аналогично возрасту женщин, родивших первого ребенка.

 


			Стратегии предупреждения рака шейки матки
Галина Минкина, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А. И. Евдокимова, доктор мед. наук.Женщины с CIN исходно имеют более высокий риск недоношенности. Эксцизионное и абляционное лечение, по-видимому, еще больше повышает этот риск. Частота и тяжесть неблагоприятных последствий возрастает с увеличением глубины конуса и выше при иссечении, чем при абляции. Однако, отмечает Галина Минкина, авторы обзора считают, что неблагоприятные исходы беременности после эксцизии ШМ являются следствием не только механической слабости ШМ, но и других, более тонких механизмов, связанных с эндоцервикальными железами, влагалищной микробиотой.

 

В рамках масштабного голландского популяционного исследования (2021) обнаружена сильная корреляция между преждевременными родами и объемом иссеченной цервикальной ткани ≥0,5 см3, независимо от тяжести CIN. Частота преждевременных родов у пролеченных женщин была в 2 раза выше, чем в контрольной группе, в группе с множественным лечением — в 3 раза выше.

 

Шведское ретроспективное популяционное регистровое исследование показало, что инфекция ВПЧ незадолго до или во время беременности связана с повышенным риском преждевременных родов, предродового разрыва плодных оболочек и неонатальной смертности. Лечение CIN также увеличивает эти риски.

 

В исследовании представлены и новые доказательства того, что предыдущее лечение CIN связано с повышенным риском инфекционных осложнений у матери и новорожденного.

 

Галина Минкина:

 

Это означает, что вакцинопрофилактика ВПЧ-инфекции, снижая число предраковых поражений ШМ, уменьшит число биопсий и эксцизий ШМ и может быть полезной для материнских и неонатальных исходов беременности. Кроме того, редукция существенной части пренеопластических поражений в результате вакцинации приведет к упрощению скрининговых протоколов, значительно уменьшит их стоимость и, что очень важно, снизит то негативное психологическое влияние, которое анормальная цитология и пренеопластические процессы оказывают на жизнь женщин. 

 

Прививка против ВПЧ:  обзор данных

 

Четырехвалентная вакцина против ВПЧ зарегистрирована для пациентов женского и мужского пола в возрасте от 9 до 45 лет для предупреждения предраковых генитальных поражений, вызванных ВПЧ 6, 11, 16, 18-го типов; рака шейки матки, вульвы, влагалища и анального канала, вызванного ВПЧ 16, 18-го типов; аногенитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11-го типов.

 

По рекомендации ВОЗ основной целевой группой для вакцинации против ВПЧ с целью профилактики РШМ являются подростки — девочки в возрасте 9–14 лет до начала половой жизни. Вторичные целевые группы — женщины старше 14 лет и мужчины.

 

В ряде стран, где давно разработаны национальные программы по вакцинации против ВПЧ, получены доказательства эффективности прививки в снижении частоты заболеваний ШМ на популяционном уровне. В 2019 году опубликованы данные систематического обзора, где показано, что через 5–8 лет наблюдения после старта программ вакцинации в странах с многокогортной вакцинацией и высоким охватом (более 50 % — Австралия, Канада, Дания, Шотландия, США) частота диагнозов CIN 2+ среди 15–19-летних женщин снизилась на 51 %, среди 20–24-летних — на 31 %. За этот же период частота диагнозов CIN 2+ среди 25–29-летних женщин, в основном невакцинированных, увеличилась на 19 %, а среди 30–39-летних невакцинированных — на 23 %.

 

Галина Минкина:

 

Хотя снижение заболеваемости инвазивным раком относится к отдаленным итогам вакцинопрофилактики, в 4 странах (США, Швеция, Финляндия, Дания) уже документированы первые результаты эффективности прививки против ВПЧ в отношении инвазивного РШМ. И докторов, и пациенток интересует продолжительность защиты после вакцинации.

 

Данные рандомизированного клинического исследования (РКИ), проведенного в Швеции, Дании, Исландии и Норвегии, свидетельствуют, что 4-валентная вакцина демонстрирует непрерывную и абсолютную защиту у женщин 16–23 лет на протяжении 14 лет. За это время у вакцинированных не зарегистрировано случаев предракового заболевания и тем более РШМ, ассоциированных с вакцинными типами вируса. Уровни сероконверсии ко всем 4 типам превышали 90 % (на момент завершения исследования). Не получено доказательств ослабления иммунитета, что позволяет говорить об отсутствии необходимости в бустерной дозе на протяжении периода наблюдения.

 

Актуальным, по словам эксперта, остается вопрос целесообразности вакцинации взрослых женщин.

 

Галина Минкина:

 

Рассуждая об этом, необходимо понимать, существует ли у взрослых женщин риск новой инфекции и эффективна ли вакцинация в снижении заболеваемости.

 

По данным колумбийского исследования, среди неинфицированных наибольший риск приобрести ВПЧ в течение последующих 5 лет у тинейджеров (более 42 %), а также у женщин старше 20. У 30–44-летних женщин риск все еще высок — 20 %. И даже у женщин 45 лет и старше этот риск составляет 10 %.

 

Галина Минкина:

 

Остается выяснить, является ли естественная история ВПЧ-инфекций, приобретенных в старшем возрасте, такой же, как инфекций, приобретенных подростками и молодыми женщинами. Сегодня неизвестно, смогут ли пациентки, которые элиминировали предшествующую инфекцию, столь же успешно элиминировать последующую.

 

Только 50–70 % женщин после перенесенной ВПЧ-инфекции имеют определяемый, но очень низкий уровень антител. Защитный уровень антител сегодня неизвестен. Естественная ВПЧ-инфекция, к сожалению, не обеспечивает стойкой защиты от реинфекции тем же типом ВПЧ. Инфекция тем же типом ВПЧ может повториться, в т. ч. у серопозитивных лиц, имеющих антитела к данному типу.

 

Российский эксперт приводит еще одни данные РКИ профилактической эффективности 4-валентной вакцины у женщин 16–26 лет, перенесших инфекцию.

 

Галина Минкина:

 

В группе плацебо (n=9 075) установлено, что у пациенток все еще развиваются поражения ШМ (15 случаев за период наблюдения; как следствие реинфекции или реактивации латентной инфекции). У вакцинированных (n=9 075) поражений не зафиксировано. Эти данные предполагают эффективность вакцины против рецидивов заболевания, вызванных тем же типом ВПЧ.

 

Как показали результаты 7-летнего наблюдения, частота персистирующих ВПЧ-инфекций с возрастом увеличивается. Эта тенденция особенно сильна для ВПЧ 16-го типа — самого опасного и распространенного. Так, у женщин в возрасте до  25 лет ВПЧ 16-го типа персистировал в 15 % случаев, 25–34 лет — в 25 %, 35–44 лет — в 27 %, 45–64 лет — в 42 %, 65 лет и старше — в 70 %.

 

У взрослых пациенток персистенция определенных типов ВПЧ может прогрессировать до предракового поражения в течение 48 месяцев. При позитивном ВПЧ-статусе 10-летний абсолютный риск развития предраковых поражений у женщин старшего возраста почти в 2 раза выше, чем у молодых.

 

Математическая модель, имитирующая естественную историю цервикального рака, прогнозирует, что каждый 2-й РШМ — это следствие ВПЧ-инфекции, приобретенной после 20-летнего возраста.

 

Эффективность 4-валентной вакцины у 24–45-летних женщин также изучалась в РКИ. Через 4 года наблюдения у вакцинированных (n=3 692) комбинированный показатель персистирующих инфекций, CIN и поражений наружных гениталий, ассоциированных с вакцинными типами вируса, снизился на 89 %. В пролонгированном исследовании (n=1 360) через 6 лет наблюдения прорывных случаев заболевания у вакцинированных не зафиксировано.

 

Галина Минкина:

 

В настоящее время многие профессиональные организации рекомендуют догоняющую вакцинацию против ВПЧ всем молодым женщинам, ранее не привитым.Так, по заключению Американского колледжа акушеров и гинекологов, вакцинация рекомендована женщинам до 26 лет даже в случае позитивного ВПЧ-теста. Хотя тестирование до вакцинации не рекомендовано.

 

Аналогичная позиция у Европейского общества гинекологической онкологии (ESGO) и Европейской федерации кольпоскопии. Кроме того, ESGO отмечает, что лица, у которых в анамнезе была инфекция или которые лечились от заболеваний, связанных с ВПЧ, также могут получить пользу от вакцинации.

 

Женщин 27–45 лет, невакцинированных ранее, рекомендуется прививать в индивидуальном порядке с учетом рисков приобретения новой папилломавирусной инфекции и возможной пользы от вакцинации.

 

Рецидив: возможности профилактики

 

Галина Минкина:

 

Для лечения предраковых цервикальных поражений предпочтительна процедура эксцизии, которая предоставляет в распоряжение гистолога всю зону трансформации и позволяет исключить инвазивный рак. Глубина эксцизии зависит от ряда факторов, но прежде всего от типа зоны трансформации. И хотя такой подход в целом успешен, риск инвазивного рака после лечения CIN 2/3 (HSIL) остается в 4–5 раз выше, чем у женщин в общей популяции. Уровень резидуальных/рецидивных поражений варьирует от 5 % до 15 %.

 

Резидуальные поражения обычно диагностируют в течение первого года после лечения. Они являются следствием неполной эксцизии поражения, простирающегося выше в цервикальный канал или латерально за границы иссеченного конуса. Скрининговые тесты у таких женщин, прежде всего ВПЧ-тест, остаются позитивными. Рецидив возникает как следствие новой инфекции или реактивации старой.

 

Для раннего выявления резидуальных поражений, рецидивов после хирургического лечения HSIL рекомендуется тщательный мониторинг — цитологическое исследование + ВПЧ-тестирование через 3 месяца после хирургического лечения, далее каждые 6 месяцев в течение 2 лет, затем ежегодно в течение 20 лет.

 

Галина Минкина:

 

Наибольшее прогностическое значение в постлечебном мониторинге имеет ВПЧ-тест. Если после лечения CIN ВПЧ-тест негативный, значит, мы справились, и риск развития поражения в пределах будущих 3 лет очень низкий. Позитивный ВПЧ-тест может обнаружить неудачу терапии рано и точно даже при наличии нормальной цитологии. Персистенция ВПЧ после лечения CIN означает либо наличие микрофокуса резидуального поражения, либо риск развития нового поражения. Для резидуальных и рецидивных предраковых поражений чувствительность ВПЧ-теста существенно превосходит чувствительность ПАП-теста при их сопоставимой специфичности.

 

Хотя прививки против ВПЧ не обладают терапевтическим эффектом, накопившиеся данные свидетельствуют, что адъювантная вакцинация против ВПЧ может помочь улучшить результаты хирургического лечения предраковых поражений ШМ.

 

Вакцинация & конизация

 

Галина Минкина:

 

В исследование 4-валентной вакцины женщины вступали без прескрининга на присутствие ВПЧ-инфекции. У части женщин, исходно инфицированных, в ходе наблюдения развились ВПЧ-ассоциированные поражения, которые лечили с помощью эксцизии. В результате 2-летнего наблюдения установлено, что предварительная вакцинация 4-валентной вакциной женщин, перенесших хирургическое лечение ВПЧ-ассоциированного поражения, на 48 % в сравнении с группой плацебо снизила частоту любых последующих заболеваний ШМ независимо от типа ВПЧ, в т. ч. на 65 % — риск любых последующих предраковых заболеваний ШМ независимо от причинного типа ВПЧ. В дальнейшем эти данные были подтверждены результатами постлицензионных наблюдений.

 

Так, согласно корейскому исследованию, у женщин 20–45 лет, которым выполнена петлевая эксцизия ШМ по поводу CIN 2/3 и через неделю после процедуры прививка 4-валентной вакциной, риск рецидивов предраковых поражений в сравнении с невакцинированными снизился на 71 %. Анализ показал, что отсутствие вакцинации после петлевой электроэксцизии является независимым фактором риска развития рецидивов CIN 2/3.

 

В итальянском исследовании с аналогичным дизайном 4-валентная вакцина, введенная через 30 дней после эксцизии, на 81 % снизила риск рецидивов предраковых поражений ШМ (наблюдение 2–5 лет). В испанском исследовании определили преимущества вакцинации против ВПЧ у пациенток, подвергающихся конизации по поводу HSIL, в реальных условиях. Кроме того, оценили степень приверженности вакцинации в связи с различными политиками финансирования. С января 2013 по июль 2018 года конизацию ШМ по поводу CIN 2/3 перенесли 265 пациенток: 58 % вакцинированы, 42 % отказались от прививки. До июля 2017 года вакцинация предлагалась на платной основе, после государство взяло финансирование на себя. Стоит отметить, что имели место различия во времени введения, соблюдении схемы и типе вводимой вакцины.

 

Вакцинация против ВПЧ в 4,5 раза снизила риск персистирующих/рецидивных предраковых поражений после конизации. Степень приверженности вакцинации увеличилась, когда вакцинация стала финансироваться государством.

 

В 2020 году опубликованы результаты систематического обзора 10 исследований, посвященных ВПЧ-вакцинации после конизации (3 939 вакцинированных и 17 150 невакцинированных). Показано, что риск рецидива CIN 2+ при вакцинации против ВПЧ в пред- или послеоперационный период снижается на 59 % независимо от типа ВПЧ. Риск рецидива CIN 2+, ассоциированных с ВПЧ 16-го и 18-го типа, у вакцинированных против ВПЧ снижается на 63 %.

 

Для объяснения снижения риска рецидивов  у вакцинированных  существуют следующие  гипотезы:

 

  • первичная профилактика — у пациентов, ранее  не подвергавшихся воздействию вакцинных типов, прививка может обеспечить защиту от новой инфекции ВПЧ;
  •  защита от реактивации/реинфекции — когда иммунная система не справляется с обеспечением длительной защиты, вакцинация против ВПЧ может предотвратить потерю иммунологической эффективности.
  •  

    Галина Минкина:

     

    Иммунологические исследования показали, что персистирующая ВПЧ-инфекция сопряжена с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов. Иссечение первичного ВПЧ-поражения вызывает значительное изменение местного воспалительного ответа в ШМ, снижая уровни провоспалительных цитокинов.

     

    Возникающая в результате противовоспалительная микросреда препятствует персистенции ВПЧ, а антитела, индуцированные вакциной против ВПЧ, введенной после хирургического лечения, могут предотвратить аутоинфекцию регенерирующего участка, реинфекцию ВПЧ, препятствуя внедрению вируса в неинфицированные базальные клетки и предупреждая развитие рецидива.

     

    Вакцинация после лечения CIN уже используется в клинической практике, отмечает эксперт. Например, в Испании с 2016 года вакцинация женщин до 45 лет, перенесших конизацию ШМ по поводу CIN 2/3, включена в ряд региональных календарей. В 2018 году правительство Испании постановило: женщинам, перенесшим эксцизионное лечение ШМ, рекомендуется вакцинация против ВПЧ любой из доступных вакцин. Вакцинация должна быть предоставлена как можно скорее, если возможно — до лечения. Если вакцинация будет предоставлена после лечения, она должна быть назначена в течение 12 месяцев. Все регионы страны должны внедрить ВПЧ-вакцинацию для пролеченных женщин (без возрастных ограничений) до конца 2020 года.

     

    Галина Минкина:

     

    В целом в мире в настоящее время стратегия адъювантной вакцинации до/после лечения CIN остается индивидуальным выбором. Получены перспективные данные. Но, считают эксперты, для подтверждения эффективности, определения оптимального момента вакцинации, финансирования этой стратегии и внедрения в национальные программы необходимы хорошо спланированные РКИ. Как минимум 3 таких исследования уже проводятся — в Великобритании, Нидерландах и ЮАР.

     

    Источник: medvestnik.by

    Оставьте ответ

    Ваш электронный адрес не будет опубликован.